leyu体育-我国科学家首次成功解析人源全长磷脂酰肌醇3激酶α亚型的三维结构

磷脂酰肌醇-3-激酶（Phosphatidylinositol 3-kinase, PI3K）是一种细胞内负责信号转导的脂质激酶，参与调节包括细胞生长和增殖等在内的多种生理活动。其中，PI3Kα亚型由p110α和p85α组成，而p110α的PIK3CA基因是第二常见的致癌基因，是受到广泛关注的药物作用靶点。但是PI3Kα亚型复合物极不稳定，其三维结构尚不清楚。

近期，中国科学院上海药物研究所首次解析了人源磷脂酰肌醇3激酶（Phosphatidylinositol 3-kinase, PI3K）α亚型的全长序列冷冻电镜结构。研究人员获得颗粒均一且性状稳定的蛋白复合物后，借助300 kV冷冻电镜拍摄到清晰图像并采用单颗粒三维重构获得了全长野生型p110α-p85α复合物的立体结构，进而通过分析PI3Kα的三种构象（野生型异二聚体、与亚型特异性抑制剂BYL-719结合的异二聚体和经磷酸肽活化的异二聚体），揭示了每种构象的特征。该研究发现将为深入认识PI3Kα发挥信号转导功能的分子机制和相关新药研发提供参考。相关研究成果以“Cryo-EM structures of PI3Kα revealconformational changes during inhibition and activation”为题发表在《Proceedings of the National Academy ofSciences of the United States of America》杂志上。

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