leyu体育-中国科学家研发非酒精性脂肪肝炎全新治疗药物

非酒精性脂肪肝（nonalcoholicsteatohepatitis，NASH）是目前最常见的肝脏疾病，当前全球患病人数近20亿，且发病率呈快速增长趋势。非酒精性脂肪肝还是众多心血管疾病、代谢疾病、肿瘤等的重要风险因素，一旦发展到非酒精性脂肪肝炎，将显著增加肝硬化、肝癌、肝衰竭等肝病风险，因此其治疗药物的临床需求非常迫切。目前，全球针对脂肪肝炎的药物试验已有800多项，但还没有一款药物在美国食品药品监督管理局获批进入临床。

乙酰辅酶A羧化酶（ACC）是目前最有潜力的脂肪肝炎治疗靶点，其抑制剂可明显改善肝脏脂肪化、炎症和纤维化，但是已有的ACC抑制剂会导致血脂升高的严重副作用，大大阻碍了其临床应用。

近日，武汉大学研究人员在《ScienceTranslational Medicine》同期发表了题为“Multiple omics study identifies aninterspecies conserved driver for nonalcoholic steatohepatitis”和“A small molecule targeting ALOX12-ACC1 ameliorates nonalcoholicsteatohepatitis in mice and macaques”的论文，这是该杂志创刊以来首次背靠背同时发表2篇来自同一研究团队的文章。研究人员首先在人、食蟹猴、小鼠等多个物种中系统绘制了非酒精性脂肪肝炎肝脏转录组图谱，结合基因敲除和过表达等系列实验及全景式的系统生物学分析揭示了脂肪肝炎发生发展的核心机制，即12-脂氧合酶(ALOX12)是脂肪肝炎进程的关键靶点，可直接靶向ACC1，特异性精准调控ACC1溶酶体降解途径。在此基础上，研究人员开发了一个全新的小分子化合物，可精准靶向ALOX12-ACC1蛋白相互作用，促进ACC1蛋白降解，显著抑制脂肪肝炎发展，并将其命名为IMA-1。通过系统的药效学评价，研究发现IMA-1可显著抑制小鼠和食蟹猴NASH进展。更为重要的是不会在小鼠和食蟹猴中引起ACC经典酶活抑制剂所导致的高脂血症的副作用。

该研究突破性解决了靶向ACC治疗脂肪肝炎的副作用问题，为ACC抑制剂开发提供了重要的理论基础，更为靶向ACC治疗脂肪肝炎提出了切实可行的方向。

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