leyu体育-靶向蛋白双机制降解剂研究新突破

靶向蛋白降解是以泛素-蛋白酶体系统为基础，用小分子降解剂诱导靶蛋白降解的一种技术，其中最主要的两种降解机制包括蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）和分子胶，二者各有优缺点：PROTAC适于理性设计，但由于分子量偏大，导致成药性不足；分子胶分子量小，成药性好，且能降解难成药靶点，但设计难度大，目前还没有很好的相应药物开发策略。

近日，清华大学研究团队在《Cell Research》杂志上发表了题为“Merging PROTAC and molecular glue for degrading BTK and GSPT1 proteinsconcurrently”的研究论文，根据PROTAC和分子胶的特点首次设计合成了一系列双靶、双机制的降解剂，并证明了这类降解剂既保留了降解布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）的PROTAC活性，又兼具降解细胞周期G1到S期转换1蛋白（GSPT1）的分子胶特点；同时，通过与单靶抑制剂或降解剂相比，研究所涉及合成的双机制降解剂在多种弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）及急性髓系白血病（AML）细胞上均具有更高效的增殖抑制活性。

该研究以PROTAC的思路设计合成双机制降解剂，解决了分子胶设计难度高的问题，而作为分子胶降解靶向蛋白也补充了PROTAC在生物活性上的不足，为难治性肿瘤治疗药物开发提供了新的思路。

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